Das CCC hat anlässlich CCC-TRIO 2021 neuerlich seinen CCC-TRIO Poster Award für die besten wissenschaftlichen Poster vergeben. Die mehrköpfige ExpertInnen-Jury wählte die drei Siegerprojekte aus 47 eingereichten Arbeiten aus. Insgesamt wurden 10.000 Euro vergeben, die der Durchführung von translationalen Krebsforschungsprojekten gewidmet sind.
Joachim Widder, Leiter der Universitätsklinik für Radioonkologie von MedUni Wien und AKH Wien und Vorsitzender des Leitungsgremiums des Comprehensive Cancer Center (CCC) der beiden Institutionen, zum CCC-TRIO Award: „Wir gratulieren den Preisträgerinnen 2021 herzlich zu ihren hochkarätigen Arbeiten. Mit der Vergabe des CCC-TRIO Awards möchten wir NachwuchswissenschafterInnen fördern und zu neuen Projekten ermutigen. Deshalb sind die Preise auch an die Durchführung eines neuen Forschungsprojekts gebunden.“
Die Gewinner
1. Preis
Jessica Ebner, Veterinärmedizinische Universität Wien, Institut für Medizinische Biochemie
„Glutathione homeostasis and ABCC1 (MRP1) modulate the response of acute myeloid leukemia (AML) cells to BCL2 inhibition”
2. Preis
Tamara Weiss, MedUni Wien, Universitätsklinik für Plastische, Rekonstruktive und Ästhetische Chirurgie
„Schwann cell plasticity regulates neuroblastic tumor cell differentiation”
3. Preis
Monika Homolya, MedUni Wien, Institut für Pharmakologie
„Downregulation of A20 Promotes Immune Escape of Lung Adenocarcinomas”
Mehr Licht ins Dunkel der Therapieresistenz
Den ersten Preis erhielt Jessica Ebner für ihre Arbeit, in der sie zur Aufklärung der Therapieresistenz bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) beiträgt.
Die Molekularbiologin, die gerade das PhD-Programm „Malignant Diseases“ an der MedUni Wien absolviert, beleuchtete dazu die Rolle von ABC Transportern, einer Familie von 48 Proteinen im Menschen, die in der Membran von Zellen vorkommen. ABC Transporter sind dafür zuständig, Stoffe aus der Zelle hinaus zu transportieren. Trifft dies auf ein Medikament zu, bedeutet das im schlechtesten Fall, dass es seine Wirkung nicht entfalten kann und eine sogenannte Therapieresistenz entsteht.
Ebner und ihre Projektgruppe untersuchten welche Rolle ABC-Transporter bei der Resistenz der AML gegen Venetoclax, einem bereits zugelassenen Arzneistoff für die Behandlung von verschiedenen Blutkrebserkrankungen, spielen. Venetoclax inhibiert ein Protein (Bcl-2), das bei der AML den Zelltod hemmt. Somit befördert Venetoclax den Zelltod und beendet damit das unkontrollierte Zellwachstum.
Ebner schaltete im Zellversuch zahlreiche ABC Transporter mit Hilfe der Genschere CRISPR/CAS 9 aus und konnte schließlich eine spezielle Interaktion zwischen ABCC1 und Venetoclax zeigen. Diese Ergebnisse konnte sie in verschiedenen humanen AML-Zelllinien auch mit einem ABCC1-Inhibitor, der aber im Menschen noch nicht zugelassen ist, bestätigen. In den Zelllinien konnte sie überdies belegen, dass selbst Venetoclax-resistente Zellen gegen das Medikament re-sensibilisiert werden können, wenn ABCC1 inhibiert wird.
Mit dem Preisgeld will Ebner die Ursachen für das spezifische Zusammenspiel zwischen ABCC1 und Venetoclax herausfinden. Wenn diese geklärt sind, könnte die ABCC1 Expression in der Zellmembran als Biomarker für das Venetoclax-Therapieansprechen genutzt, oder bessere, klinisch relevante ABCC1-Inhibitoren entwickelt werden.
Ein Signalmolekül, das Tumorwachstum stoppt
Das Neuroblastom kommt vor allem im Kleinkindalter vor und wird in einen gutartigen und einen bösartigen Subtyp eingeteilt. Der gutartige Subtyp ist unter anderem durch ein gehäuftes Vorkommen von stromalen Schwann-Zellen gekennzeichnet. Diese hat die Molekularbiologin Tamara Weiss im Rahmen ihres PhD-Studiums genauer untersucht.
Die normale Funktion von Schwann-Zellen ist es, Nervenzellen zu schützen und zu reparieren. Weiss und ihre Kolleginnen haben gezeigt, dass die stromalen Schwann-Zellen einen ähnlichen zellulären Status aufweisen wie jene Schwann-Zellen, die die Heilung verletzter peripherer Nerven unterstützen. Dabei konnten sie und ihr Team auch erstmals die Rolle des Signalmoleküls Epidermal Growth Factor Like 8 (EGFL8) definieren, das von den stromalen Schwann-Zellen produziert wird. In der Zellkultur hemmt EGFL8 das unkontrollierte Wachstum von Neuroblastom Zellen und könnte daher für die Entwicklung eines gutartigen Subtyps mitverantwortlich sein, Der Mechanismus dahinter: Das Neuroblastom besteht aus unreifen Nervenzellen, die sich unkontrolliert vermehren. Das Signalmolekül EGFL8 regt die Tumorzellen zur Reifung an und bremst daher ihr unkonttolliertes Wachstum.
Aus der Arbeit lassen sich daher zwei neue Forschungsansätze ableiten: EGFL8 könnte zur Behandlung von aggressiven Neuroblastomen aber auch von Nervenschäden eingesetzt werden. Zudem bieten die von den ForscherInnen identifizierten Signalwege, die durch EGFL8 angeschaltet werden, einen möglichen Angriffspunkt für künftige Behandlungsstrategien.
Neue Einblicke in Immune-Escape Mechanismen beim Lungenkrebs
Die Zulassung von Immuntherapien hat die Krebstherapie stark verändert. Dennoch sprechen nur 20 Prozent der PatientInnen, die an einem Adenokarzinoms der Lunge (LAC) leiden, auf die Immuntherapie an. Im Rahmen ihres PhD-Studiums untersucht Monika Homolya, Molekularbiologin am Institut für Pharmakologie, mit Hilfe von Mausmodellen wie es der Tumor schafft, sich der homöostatischen Kontrolle der Entzündung und damit des Immunsystems zu entziehen.
In Fachkreisen war bereits bekannt, dass das Protein A20 ein Regulativ bei entzündlichen Prozessen ist und auch beim LAC nachgewiesen werden kann. Homolya untersuchte daher die Rolle, die A20 bei der Tumorgenese des LAC, das eine entzündliche Krebserkrankung ist, spielt. Die Wissenschafterin stellte in ihren Untersuchungen fest, dass A20 einen Signalweg (TBK1-STAT1) reguliert, der die Bildung (Expression) von PD-L1 beeinflusst. PD-L1 ist ein Molekül, das die Tumorzelle an ihrer Oberfläche ausbildet und das an den Rezeptor PD-1 bindet, der sich wiederum auf der Oberfläche von T-Zellen befindet. Die T-Zelle wird durch diese Bindung deaktiviert und greift den Tumor nicht mehr an, der damit der Immunreaktion entkommt (Immunevasion). PD-L1 ist daher in der Immuntherapie eine molekulares Therapieziel.
Die Daten der Untersuchung zeigen, dass die Herabregulierung von A20 zu einer vermehrten Bildung von PD-L1 führt. A20 ist somit ein potenter Tumor Suppressor, der die Immunevasion des Tumors verhindert. Homolya konnte weiters belegen, dass LAC mit niedriger A20 Expression empfindlicher für Immuntherapien sind, die PD-L1 adressieren. Der Verlust von A20 könnte somit als Biomarker für das Therapieansprechen der PatientInnen herangezogen werden.
In einem weiteren Projekt will Homolya prüfen, ob die Erkenntnisse aus dem Mausmodell auch auf den Menschen zutreffen, welche Rolle A20 in anderen Zellen bzw. in der Interaktion dieser Zellen mit Tumorzellen spielt und ob die Ergebnisse aus diesen Untersuchungen einen Ansatz liefern könnten, wie man Immuntherapien verbessern könnte.
